ka Unugyada CAR-T ee loogu talagalay burooyin adag Waxay mar kale ku jiraan bartamaha dood cilmiyeedka ka dib taxane daraasado horudhac ah oo ay hoggaaminayso Jaamacadda Columbia kuwaas oo tilmaamaya isbeddel qaab-dhismeed. Daraasado lagu daabacay gudaha Science sharax Nooca aadka u xasaasiga ah ee daaweynta unugyadan awood u leh inay hesho oo ay burburiso burooyinka kelyaha, ganaca iyo ugxan-sidaha moodooyinka tijaabada ah, wax ilaa hadda loo arkayay wax aan la gaari karin.
Waqti ay daaweynta CAR-T horeyba qayb uga ahayd dhaqanka kiliinikada dhowr jeer kansarka dhiigga Spain iyo inta kale ee Yurub, natiijooyinkani waxay dib u fureen dooddii ku saabsanayd sida loo isticmaalo istaraatiijiyaddan kansarka xubnaha adagkuwaas oo ah kuwa ugu badan ee lagu ogaado kansarka. Khubaradu waxay soo dhaweynayaan horumarka, laakiin waxay ka digayaan in kuwani ay yihiin daraasado kahor kiliinikada ah waxayna ku boorinayaan taxaddar: su'aalaha weli lama jawaabin sunta, sharciyeynta, kharashyada, iyo xulashada bukaanka.
Sababta daaweynta CAR-T ay ugu guuldareysatay burooyinka adag
Daaweynta unugyada CAR-T waxay asal ahaan ka soo bilaabatay "Daawada nool"Unugyada T-lymphocytes-ka waxaa laga soo saaraa jirka bukaanka, waxaana lagu beddelaa shaybaarka si loo aqoonsado borotiin gaar ah oo kansar ah, ka dibna dib loogu shubo si loo helo loona burburiyo burooyinka. Istaraatiijiyadani waxay beddeshay habka leukemias iyo lymphomas-ka kala duwan, iyadoo la gaarayo cafis dheer xitaa dadka daalay fursadaha kale ee daaweynta.
Si kastaba ha ahaatee, Ka boodista dhiigga ilaa xubnaha adag Waxay dhibaato ahayd in ka badan toban sano. Si ka duwan kansarka dhiigga, halkaas oo ku dhawaad dhammaan unugyada burooyinka si isku mid ah u muujiyaan bartilmaameed isku mid ah (sida CD19), burooyinka adag waxay muujiyaan kala duwanaansho weynUnugyada qaar waxay muujiyaan antigen badan oo bartilmaameed ah, kuwa kalena aad bay u yar yihiin, kuwa kalena waxay u muuqdaan inaysan haba yaraatee muujin. Noocan "mosaic" wuxuu sahlayaa in qayb ka mid ah burooyinka ay ka baxdo meel ka baxsan gaaritaanka daaweynta oo ay ugu dambeyntii soo noqoto.
Intaa waxaa dheer, microenvironment-ka burooyinka laftiisu wuxuu u shaqeeyaa sidii "qalcad" way adag tahay in la duufaan karoCaqabadaha jireed waxay carqaladeeyaan gelitaanka unugyada T, calaamadaha difaaca jirka ayaa baabi'iya, xaalad bararna waxay xaddidaa badbaadadooda. Xaaladdan, tijaabooyinkii ugu horreeyay ee lagu sameeyay unugyada CAR-T ee bartilmaameedsanaya burooyinka adag ayaa keenay natiijooyin yar iyo, xaalado badan, natiijooyin niyad jab leh.
Mid ka mid ah borotiinnada la soo jeediyay inay bartilmaameed u noqdaan ayaa ahaa CD70, kuwaas oo laga helay jiritaankooda kansarro badan, gaar ahaan kelyaha, ugxan-sidaha, burooyinka maskaxda iyo ganacaDhibaatadu waxay tahay in daraasado dhaqameed ay soo jeediyeen in boqolkiiba unugyada ku jira buro kasta ay muujiyeen CD70, taasoo xaddiday waxtarkeeda hal bartilmaameed daaweyn ah. Tijaabooyin caafimaad oo lagu sameeyay unugyada CAR-T ee ka hortagga CD70 ee kansarka unugyada kelyaha ee metastatic, tusaale ahaan, waxay keeneen heer jawaab celin oo hooseeya, oo u dhexeeya 6% iyo 21%.
CD70, laga bilaabo bartilmaameedka "aan caadiga ahayn" ilaa ujeeddada burooyinka waaweyn
Kooxda uu hoggaaminayo dhakhtarka difaaca jirka Michel SadelainQof taariikhi ah oo ku takhasusay horumarinta daaweynta CAR-T, ayaa go'aansaday inuu si qoto dheer u eego doorka CD70. Cilmi-baaraha Sophie Hanina Waxay ka bilaabatay mala-awaal fudud laakiin khalkhal gelinaya: laga yaabee in unugyo badan oo loo arko "CD70-negative" ay leeyihiin borotiinka, laakiin heerar aad u hooseeya oo ay ka baxsadeen farsamooyinka ogaanshaha caadiga ah iyo aqoonsiga unugyada CAR-T ee caadiga ah.
Iyada oo mikroskoob sare iyo falanqaynta iftiinka ee moodooyinka laga soo qaatay bukaanka (xenografts), kooxdu waxay ogaatay in xaaladdu aysan ahayn mid laba-geesood ah sidii hore loo maleynayay. Muujinta CD70 ayaa la sameeyay muuqaal joogto ahLaga bilaabo heerar aad u sarreeya ilaa xaddi ku dhawaad aan la dareemi karin, laakiin jira. Xitaa unugyada u muuqday kuwa taban waxay muujiyeen CD70 ka badan kuwa hidda-wadaha si buuxda looga saaray shaybaarka.
Daraasaddu waxay sidoo kale si qoto dheer u eegaysaa habka ka dambeeya muujintan aadka u hooseysa. Qorayaashu waxay dhacdadan ku xireen a Aamusnaanta epigenetic-ga ee EZH2-dhexdhexaadka ah iyo calaamadda histone H3K27me3, oo la xiriirta cadaadiska hidda-wadaha. Unugyada CD70 ee aadka u yaraaday, waxaa lagu arkay kobcinta calaamadahan cadaadiska ah ee ku jira dhiirrigeliyaha hidda-wadaha. Markii EZH2 la joojiyay, muujinta CD70 ayaa korodhay, taasoo xoojinaysa fikradda ah in burooyinka qayb ahaan "ay damiyaan" bartilmaameedka si ay uga baxsadaan habka difaaca jirka.
Iyada oo ku saleysan xogtan, cilmi-baaristu waxay soo jeedinaysaa dib-u-fasirid ku saabsan burooyinka caadiga ah ee "kala-duwanaanshaha": halkii laga isticmaali lahaa burooyinka leh unugyo si buuxda u togan ama taban u ah CD70, waxaa jiri lahaa kala-soocid ku salaysan genetik ahaanTani waxay noo ogolaaneysaa inaan dib u soo ceshano fikradda CD70 sida bartilmaameedka kansarka dilaaga ah iyadoo la bixinayo in soo-dhoweeyayaasha awood u leh inay ogaadaan xitaa heerarkaas haraaga ah la heli karo.
HIT: jiilka cusub ee qaataha aadka u saxsan
Furaha horumarka wuxuu si sax ah ugu jiraa nooca cusub ee qaataha. Kooxda Columbia waxay samaysay waxa loogu yeero Unugyada HIT (Qalabka soo dhaweeyaha unugyada T ee madaxa-bannaan ee HLA), horumar ka yimid unugyada CAR-T ee caadiga ah kaas oo si aad ah uga tarjumaya habka dabiiciga ah ee unugyada T ay u aqoonsadaan antigens-ka.
Si ka duwan baabuurta caadiga ah, kuwaas oo u baahan cufnaanta sare ee antigen-ka bartilmaameedka ah Si loo hawlgeliyo, soo-dhoweeyayaasha HIT waxaa loogu talagalay inay ka falceliyaan tirada CD70-ka "aad u hooseeya"Qorayaashu waxay unugyadan ku tilmaameen nooc ka mid ah "dareemaha saxnaanta sare leh" oo awood u leh inuu ogaado "foorno" halkaas oo markii hore "qaylo" oo keliya laga maqli jiray.
Si loo sii wanaajiyo waxqabadkooda, cilmi-baarayaashu waxay isku dareen soo-dhoweeyayaasha HIT iyo Molecules-ka isku-dhafka ah sida CD80 iyo 4-1BBLCalaamaddan laba-geesoodka ah waxay xoojisaa firfircoonida unugyada T waxayna hagaajisaa iska caabintooda deegaanka burooyinka ee cadawga ah, taasoo yaraynaysa khatarta daalka hore. Sadelain waxay soo koobaysaa fikraddan iyadoo ku nuuxnuuxsanaysa in unugyada CAR-T iyo waxyaabaha ay ka soo jeedaan ay yihiin "Daroogooyinka nool" ee ballaarin kara gudaha bukaanka, si ka duwan daawaynta kiimikada dhaqameed, oo jidhku si dhakhso ah u baabi'iyo.
Natiijadu waa lymphocytes wax laga beddelay oo isku dara xasaasiyad si loo helo antigens "qarsoon" iyadoo leh awood wanaagsan oo lagu noolaan karo oo lagu sii wadi karo shaqada gudaha "qalcadda" burooyinka. Sida ay sheegeen khubaro dhowr ah, tani waxay noqon doontaa Jiilka xiga ee unugyada CAR-T, si gaar ah loogu talagalay in laga gudbo caqabadaha burooyinka adag.
Natiijooyinka kahor kiliinikada: ciribtirka burooyinka ee moodooyinka jiirka
Markii muujinta CD70 la aqoonsaday oo unugyada HIT la sameeyay, kooxdu waxay tijaabisay istaraatiijiyadda moodooyinka laga soo qaatay bukaanka iyadoo la adeegsanayo kansarka kelyaha, ugxan-sidaha, iyo ganacaMoodooyinkan xenograft-ka ayaa si daacad ah u soo saara kakanaanta iyo kala duwanaanshaha burooyinka aadanaha, sidaas darteedna waxaa loo arkaa qalab adag marka la qiimeynayo daaweynta tijaabada ah.
Imtixaanadan, CAR-T-ga caadiga ah wuxuu bartilmaameedsadaa CD70 Waxay awood u yeesheen inay si wax ku ool ah u tirtiraan unugyada leh muujinta antigen-ka oo sareysa, laakiin waxay ka tageen tiro yar oo leh heerar aad u hooseeya ama u muuqda kuwo aan jirin. Jajabkan haray wuxuu ku filnaa in burooyinka ay sii wadaan inay koraan ama dib u soo baxaan waqti ka dib, taasoo la jaanqaadaysa natiijooyinkii yaraa ee lagu arkay tijaabooyinkii caafimaad ee hore.
Markii la isticmaalay beddelkeeda Unugyada HIT ee ka hortagga CD70Dhaqanku si weyn ayuu isu beddelay. Jiirarka qaba burooyinka kelyaha, ganaca, iyo ugxan-sidaha, cilmi-baarayaashu waxay sharraxayaan "ciribtir dhammaystiran oo waara" oo kansarka ahUnugyada HIT waxay sidoo kale ogaadeen oo ay tirtireen unugyo leh muuqaal aad u hooseeya oo CD70 ah, taasoo ka hortagaysa baxsashada burooyinka caadiga ah.
Xogta waxay soo jeedinaysaa in CD70 uu si gaar ah u yahay mid aad u sarreeya marka loo eego heerka caadiga ah. dhaawacyada metastaticsida kansarka kelyaha oo ku dhaca sambabada. Qaar ka mid ah moodooyinkan, hal maamul oo unugyada HIT ah ayaa ku filnaa in la gaaro meesha ka baxda burooyinka, taas oo qorayaashu ay ku tilmaameen mid ka mid ah natiijooyinka ugu rajo wanaagsan ee shaqada.
Daraasadaha badbaadada kahor kiliinikada ayaa si isku mid ah u khuseeya. Falanqaynta wax ka badan 30 nooc oo unugyo caafimaad qaba ah Tani waxay muujinaysaa in CD70 si dhib yar looga muujiyo meel ka baxsan xaaladda burooyinka, marka laga reebo unugyada difaaca jirka qaarkood marka la hawlgeliyo. Jiirarka, Ma jirin sunta kordhay ee la arkay marka loo eego tan lagu sharraxay unugyada CAR-T ee hore loo ansixiyay. Si kastaba ha ahaatee, dhakhaatiirta difaaca jirka sida Ignacio Melero (Klinikada Jaamacadda Navarra) waxay tilmaamaysaa in tirtiridda unugyada difaaca jirka qaarkood ay yeelan karto cawaaqib caafimaad oo u baahan in si taxaddar leh loola socdo.
Isbeddel fikradeed oo ku yimid daaweynta CAR-T ee burooyinka adag
Khubaro dhowr ah oo lala tashaday ayaa isku raacay in danta daraasaddu aysan ku koobnayn bartilmaameedka CD70 laftiisa, laakiin ay soo bandhigayso Aragti qoto dheer oo leh saameyn ballaaran Naqshadeynta daaweynta difaaca jirka ee burooyinka adag. Sida lagu soo koobay Luis Álvarez-VallinaShaqada, oo uu hoggaaminayo madaxa daaweynta difaaca jirka ee CNIO-HMarBCN, ayaa soo jeedinaysa in Dhibaatadu ma aha maqnaanshaha antigen-ka bartilmaameedka ahlaakiin la'aanta xasaasiyadda soo-dhoweeyayaasha hadda jira.
Fasiraaddan dib-u-fasiraadda ah waxay albaabka u furaysaa dib u eegista antigen-yada kale ee la tuuray sababtoo ah kala duwanaansho xad-dhaaf ah oo muuqataHaddii ay jirto muujin baahsan oo haraaga ah, furaha ayaa ku jiri kara horumarinta soo-dhoweeyayaasha xasaasiga ah ee sii kordhaya, oo ay weheliso xeelado epigenetic ah oo ka hortagaya burooyinka inay "hoos u dhigaan mugga" bartilmaameedyadooda.
Qorayaashu waxay aad u soo jeedinayaan in CD70 uu yahay bartilmaameedka kansarka suurtagal, maadaama si kala duwan looga helay in ka badan labaatan buro oo adag, oo ay ku jiraan glioblastoma iyo adenocarcinoma-ka ganacaHabkani wuxuu sidoo kale u adeegi doonaa qaab habaysan oo lagu aqoonsanayo "ujeeddooyin kale oo qarsoon" taas oo ilaa hadda aan la dareemin.
Álvarez-Vallina wuxuu tilmaamay in daraasaddu "ay si fiican ula jaanqaadayso caddaymihii hore" iyo in gunaanadkeeda ay taageerayaan xog adag, inkastoo uu ku adkaystay inaan ka hadlayno. daraasadaha kahor-kiliinikada oo leh xaddidaadyo gudaha ahMarka la eego "dunida dhabta ah," waxay filaysaa ballaarinta buugga bartilmaameedyada suurtagalka ah ee burooyinka adag, isbeddellada shuruudaha xulashada bukaanka, iyo kakanaanta sharciyeed ee weyn, oo ay weheliso khatarta sunta haddii xasaasiyadda la qaado si xad dhaaf ah.
Khubaro kale ayaa tilmaamaya in maqaalka uu qoray Science dhawraa a heer habayn wanaagsan iyo in war-saxaafadeedka la xiriira uu si macquul ah u muujinayo farriinta dhexe, inkastoo ay u janjeerto inay si xad dhaaf ah u fududeyso dabeecadda "kansarka dilaaga ah" ee CD70 iyo calaamadda "ultrasensitive" ee lagu dabaqay soo-dhoweeyayaasha, taas oo dhab ahaantii la barbar dhigayo naqshad CAR caadi ah oo lagu xoojiyay kicinta isku-dhafka ah ee CD80/4-1BBL.
Saamaynta Spain iyo Yurub: helitaanka, kharashka iyo sharciyeynta
Saamaynta suurtagalka ah ee daawaynta CAR-T ee wax ku oolka ah ee ka dhanka ah burooyinka adag ayaa si gaar ah muhiim ugu ah nidaamyada daryeelka caafimaadka sida Isbaanish iyo Yurubhalkaasoo daawayntan horeba loogu daray, inkastoo calaamado ay ku kooban yihiin kansarrada dhiigga. Tusaale ahaan, Spain, waxaa jira shan daaweyn oo ganacsi oo CAR-T ah oo ay maalgeliso Nidaamka Caafimaadka Qaranka ka hortagga leukemias, lymphomas iyo myelomas, marka lagu daro laba daaweyn oo tacliimeed oo laga sameeyay Isbitaalka Clínic ee Barcelona.
Daawayntani waxay leedahay kharash aad u sarreeya bukaankiibaKharashkani wuxuu gaari karaa ama ka badan karaa €300.000 fursadaha warshadaha, wuxuuna noqon karaa qiyaastii €90.000 mashaariicda waxbarasho qaarkood. Kordhinta suurtagalka ah ee qaabka loo kordhinayo burooyinka adag, kuwaas oo aad u badan, waxay u baahan doontaa dib u eegis ku saabsan habka. istaraatiijiyadaha maalgelinta, awoodda wax soo saarka iyo shuruudaha mudnaanta gudaha nidaamyada dadweynaha.
Marka la barbar dhigo, horumarinta daaweynta ku salaysan HIT receptor waxay keenaysaa caqabado sharci oo dheeraad ah. dareenka oo kordhay Tani waxay ku lug leedahay muujinta si faahfaahsan inaysan kordhin khatarta sunta halista ah ee ka baxsan burooyinka. Hay'adaha Yurub iyo kuwa qaranka ayaa u badan tahay inay u baahan doonaan tan. barnaamijyada kormeerka muddada-dheer iyo naqshado tijaabo ah oo aad u taxaddar badan si loo yareeyo khataraha marxaladaha hore.
Cilmi-baarayaasha ku lug lahaa goobta, sida dhakhtarka difaaca jirka Manel Juan Isbitaalka Clínic ee Barcelona, waxay qiimeeyaan istaraatiijiyaddan cusub sida caddayn adag oo fikrad ah kuwaas oo lagu dari karo habab kale (antibodies, daaweynta difaaca jirka ee caadiga ah, daawooyinka epigenetic) si loo hagaajiyo jawaabaha burooyinka adag. Laakiin waxay ku adkeysanayaan in xog dheeraad ah weli loo baahan yahay oo ku saabsan waxyeellooyinka suurtagalka ah ee unugyada caafimaadka qaba iyo sida unugyadani u dhaqmi doonaan marka ay ku jiraan kakanaanta noolaha aadanaha.
Haddii waxtarkeeda la xaqiijiyo, Yurub waxay sidoo kale u baahan doontaa inay wax ka qabato arrimaha sida wax soo saar baahsan iyo mid dhexe Daawaynta unugyada waxaa ka mid ah tababar loogu talagalay xarumaha isbitaallada, isku-dubaridka dalalka, iyo gorgortanka qiimaha ee warshadaha, iyo sidoo kale horumarka suurtagalka ah ee goobaha waxbarashada dadweynaha la mid ah kuwa horey looga hirgeliyay Catalonia iyo gobollada kale.
Laga bilaabo shaybaarka ilaa rugta caafimaadka: tallaabada xigta
Waqtigan xaadirka ah, shaqada unugyada HIT ee ka hortagga CD70 waxay ku jirtaa marxaladaha hore. si adag oo ka hor-kiliinikada ahSadelain laftiisu wuxuu qirayaa in caqabadda ugu weyn ee degdegga ah ay tahay in la gaaro maalgelinta loo baahan yahay si loo bilaabo tijaabooyin caafimaad oo ku saabsan aadanaha iyo in la xoojiyo kaabayaasha wax soo saarka ee baaxadda weyn leh oo buuxiya shuruudaha tayada.
Daraasadaha ugu horreeya ee aadanaha ayaa la qorsheeyay, sida laga soo xigtay kooxda Columbia, bukaanada qaba glioblastoma, leukemia ba'an ee myeloid, kansarka ugxan-sidaha, iyo kansarka ganacaIn kasta oo la filayo inay ku bilaaban doonto iyadoo diiradda la saarayo hal ama laba tilmaamood. Si kastaba ha ahaatee, kuwani waxay noqon doonaan tijaabooyin wejiga hore (I/II), oo diiradda saareysa qiimeynta badbaadada iyo qiyaasta, halkii laga muujin lahaa waxtar dhammaystiran.
Isla markaana, cilmi-baarayaashu waxay ka shaqeynayaan hagaaji hababka ogaanshaha ee CD70 ee muunadaha bukaanka, maadaama go'aanka cidda ka faa'iideysan karta daaweynta ay ku xirnaan doonto qiimeynta saxda ah ee "muuqaalka" muujinta. Ku darista farsamooyinka sawir-qaadista ee horumarsan iyo falanqaynta hidde-sideyaasha ayaa fure u noqon kara xulashada dadka qaba fursad sare oo jawaab celin ah.
Qorayaasha iyo khubarada madaxa-bannaan waxay isku raacsan yihiin, inkastoo natiijadu ay "aad u dhiirigelinayso", haddana ay aad u dhakhso badan tahay in la saadaaliyo waxa ku saabsan natiijada kama dambaysta ah. Turjumaadda dhabta ah ee rugta caafimaadkaDaawayn badan oo kansar ah oo muujiyay waxtar cajiib ah oo ku saabsan moodooyinka jiirka ayaa markii dambe hoos u dhacay sababtoo ah kakanaanta noolaha aadanaha iyo shuruudaha sharciyeynta.
Si kastaba ha ahaatee, shaqadu waxay dib u soo nooleysay xiisaha bulshada sayniska iyo qaybta bayoolajiga ee Unugyada CAR-T ee loogu talagalay burooyinka adagHaddii tijaabooyinka aadanaha ay xaqiijiyaan qayb muhiim ah oo ka mid ah natiijooyinkan kahor kiliinikada, cudurka kansarku wuxuu heli karaa qalab cusub oo wax looga qabto kansarrada leh saadaalin aad u liidata, sida adenocarcinoma-ka ganaca, burooyinka kelyaha qaarkood, ama glioblastomameelaha ay fursadaha hadda jira ay aad u xaddidan yihiin.
Marka la isku soo wada duubo, cilmi-baarista ku saabsan unugyada HIT ee ka hortagga CD70 waxay xoojinaysaa fikradda ah in mustaqbalka Daawaynta difaaca jirka ee unugyada ee burooyinka adag Waxay ku lug leedahay kordhinta xasaasiyadda soo-dhoweeyaha, si fiican u fahamka bayoolajiga bartilmaameedyada, iyo isku-darka istaraatiijiyadahan daaweyno kale, had iyo jeer iyadoo la adeegsanayo qiimeyn caafimaad oo adag si loo kala saaro xamaasadda macquulka ah iyo ballanqaadyada aan weli la xaqiijin.